Даклавизар таблетки 60мг №28

Состав

Действующее вещество: даклатасвира дигидрохлорид 66мг соответственно (в пересчете на даклатасвир 60мг). Вспомогательные вещества: лактоза 115,5мг, целлюлоза микрокристаллическая 95,7мг, кроскармеллоза натрия 15мг, кремния диоксид 3мг, магния стеарат 4,8мг.

Производители

Фармстандарт-Лексредства (Россия)

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

Способ применения и дозировка

Рекомендованная доза препарата составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нужно проглатывать целиком. Таблетки не следует жевать или измельчать. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии. Рекомендуемые схемы терапии препаратом при использовании в дозе 60 мг один раз в сутки в составе комбинированной терапии для пациентов, инфицированных ВГС или с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ1: Даклатасвир + софосбувир: Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты без цирроза печени, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) - продолжительность 12 недель. Даклатасвир + софосбувир + рибавирин: Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени (классы А или В по Чайлд- Пью), как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) - продолжительность 12 недель. Терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина может рассматриваться для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд- Пью. Для генотипа 3 возможно продление терапии до 24 недель, с применением рибавирина или без. Генотипы 1, 2, 3, 4; пациенты с циррозом печени класса С по Чайлд-Пью, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) - продолжительность 24 недели. Для пациентов с непереносимостью рибавирина может рассматриваться терапия даклатасвиром и софосбувиром без рибавирина в течение 24 недель. Генотипы 1,2, 3, 4; пациенты после трансплантации печени с рецидивом инфекции ВГС - продолжительность 12 недель. Даклатасвир + асунапревир: Генотип lb; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) - продолжительность 24 недели. Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, как ранее не получавшие лечение хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии (2) продолжительность 24 недели. Даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: Генотип 1; пациенты без цирроза или с компенсированным циррозом, ранее не получавшие терапию - продолжительность 24 недели применения даклатасвира в комбинации с 24-48-недельным применением пэгинтерферона альфа и рибавирина.(3) (1) - Рекомендации по дозированию у пациентов с сочетанной инфекцией могут отличаться в зависимости от применяемой антиретровирусной терапии. Рекомендации по изменению дозы см в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами». (2) - Неэффективность предыдущей терапии рибавирином и пэгинтерфероном ачъфа. Режим дакчатасвир/софосубвир с или без рибавирина может быть рекомендован также для пациентов с предшествующей неудачей режима, содержащего ингибитор протеазы (ИП). (3) - Если как на 4-й, так и на 12-й педеле лечения у пациента не обнаруживается РНК ВГС, следует продолжать терапию всеми тремя препаратами комбинации в течение 24 недель. В случае если пациент достигает состояния, когда наблюдается отсутствие РНК ВГС, но только на одной из указанной педель (4 или 12), то по завершении терапии с даклатасвиром (24 недели), необходимо продолжать терапию пэгинтерфероном ачъфа и рибавирином до 48 недель. Суточная доза рибавирина при применении его в комбинации с даклатасвиром зависит от массы тела пациента и составляет 1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг или 1200 мг для пациентов с массой тела > 75 кг (см. инструкцию на рибавирин). Для пациентов с циррозом печени классов А, В или С по Чайлд-Пью, а также при рецидиве инфекции ВГС после трансплантации печени рекомендуемая начальная суточная доза рибавирина составляет 600 мг во время еды. В случае удовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина может быть постепенно увеличена до 1000-1200 мг/сутки (в зависимости от веса - более или менее 75 кг). В случае неудовлетворительной переносимости начальной дозы, доза рибавирина должна быть уменьшена по клиническим показаниям на основании измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина. Рекомендуемые дозы рибавирина при применении совместно с препаратом Даклавизар для пациентов с циррозом или после трансплантации печени. Гемоглобин >12г/дл - рекомендуемая доза рибавирина 600 мг/сутки. Гемоглобин >10 до </=12 г/дл - рекомендуемая доза рибавирина 400 мг/сутки. Гемоглобин >8,5 до </=10 г/дл - рекомендуемая доза рибавирина 200 мг/сутки. Гемоглобин </=8.5г/дл - приостановка терапии рибавирином. Клиренс креатинина >50 мл/мин - следуйте рекомендациям выше для гемоглобина. Клиренс креатинина >30 до </=50 мл/мин - рекомендуемая доза рибавирина 200 мг через день. Клиренс креатинина </=30 мл/мин или гемодиализ - приостановка терапии рибавирином. После начала терапии изменение дозы препарата не рекомендовано. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат в виде монотерапии или только с рибавирином не следует. Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО); для таких пациентов рекомендуется прекращение терапии. Рекомендации по прекращению терапии для режимов даклатасвир + софосбувир, даклатасвир + асунапревир, даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин отсутствуют. Значения уровня РНК ВГС, при которых инициируют прекращение терапии даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, представлены в таблице ниже. Принципы приостановки терапии для пациентов, получающих даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин с неадекватным вирусологическим ответом: РНК ВГС: 4 неделя лечения: > 1000 МЕ/мл - Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. 12 неделя лечения: >/= 25 МЕ/мл - Приостановить прием даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. 24 неделя лечения: >/= 25 МЕ/мл - Приостановить прием пэгинтерферона альфа и рибавирина (терапию даклатасвиром завершают на 24 неделе). В случае пропуска приема очередной дозы препарата на срок до 20 часов пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии. Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется. Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. В исследованиях при легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Сильные ингибиторы изофермента ЗА4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4): Дозу препарата следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг). Умеренные индукторы изофермента CYP3A4: Дозу препарата следует увеличить до 90 мг один раз в сутки (три таблетки 30 мг или одна таблетка 60 мг и одна таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4.

Противопоказания

Препарат не должен применяться в виде монотерапии; Гиперчувствительность к даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата; В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р- гликопротеина (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как (которые включают, но не ограничиваются нижеперечисленными лекарственными средствами): противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин); антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин); системные глюкокортикостероиды (дексаметазон); растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum Perforatum)); При наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир); Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; Беременность и период лактации; Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика: Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса - репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена l белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов la, lb, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нМ при генотипах la, lb, 3а, 4а, 5а и 6а и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (JFH-1) при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл. Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами ВГС NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта. Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе lb. а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50< 1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro. В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии. В клинических исследованиях II-III фазы эффективность комбинации даклатасвир+ асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа lb с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40% пациентов с заменами NS5A L31 (F, I, М или V) и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВ012) по сравнению с 93% пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространенность замен NS5A Е31 и Y93H составляла 14%; 4% - для L31F/I/M/V отдельно, 10% - для Y93H отдельно и 0,5% - L31F/I/M/V + Y93FI. Из всех случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 15 % была только L31F/I/M/V, у 38 % - только Y93II и у 2 % - L31F/I/M/V + Y93H. В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию даклатасвиром и софосбувиром с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель, исходный NS5A полиморфизм в аминокислотных позициях, связанный с устойчивостью к даклатасвиру наблюдался у 19 % пациентов (11% генотип 1а, 20% генотип lb, 90% генотип 2, 16% генотип 3, 67% генотип 4 и 100% генотип 6) с доступными исходными данными. Эти полиморфизмы NS5A включали замены M28T/V, Q30E/H/L/R, L31M или Y93C/H/L/N/S у пациентов с генотипом la; R30K/M/Q, L31M или Y93H у пациентов с генотипом lb; F28L или L31M у пациентов с генотипом 2; M28V, A30E/K/S/T/V, L31M или Y93H у пациентов с генотипом 3; L28M или L30R у пациентов с генотипом 4; F28M/V и R30S у пациентов с генотипом 6. Суммарный процент УВ012 у пациентов с или без исходного полиморфизма NS5A в положениях 28, 30, 31 или 93 составлял 88% и 96%, соответственно. У пациентов без цирроза печени с или без исходного NS5A полиморфизма наблюдался высокий устойчивый вирусологический ответ: 95% и 99%, соответственно. У пациентов с циррозом печени с или без исходного NS5A полиморфизма УВ012 составлял 53% и 85%, соответственно. У 10 пациентов с циррозом печени с неэффективностью терапии специфические исходные NS5A полиморфизмы наблюдались в следующих положениях: М28Т (n = 1), L31M (п = 2, класс В по Чайлд-Пью) и Y93N (n = 1) у пациентов с генотипом la; А30К (n = 1), Y93H (п = 3) и АЗОТ (n = 1) у пациентов с генотипом 3; и L31M (n = 1, класс С по Чайлд-Пыо) у пациента с генотипом 2. Все описанные NS5A замены для генотипов 1а, 2 и 3 вызывали 100-кратное снижение активности даклатасвира in vitro, за исключением замены А30Т, которая была зафиксирована только исходно, но не в момент неудачи. Из 14 пациентов с циррозом печени у которых не было исходного полиморфизма NS5A, у 6 пациентов был цирроз класса С по Чайлд-Пью. В ходе клинических исследований у пациентов в исходной NS5B последовательности не было зафиксировано замены S282T, вызывающей устойчивость к софосбувиру. Терапия комбинацией даклатасвир+асунапревир+пэгинтерферон альфа+рибавирин: У пациентов, которым проводилось секвенирование до начала лечения, в исследовании данной комбинации, у 11% пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. 90% пациентов достигли УВ012, у 2,4% пациентов была невирусологическая неэффективность и у 7,2% пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 2,4% пациентов с генотипом 1а имелись замены NS5A-L31M и у 2.4 % - NS5A-Y93F на исходном уровне; у 2.4% пациентов с генотипом lb имелась замена NS5A-L31M на исходном уровне). Терапия комбинацией даклатасвир+пэгинтерферон альфа+рибавирин: Исходный NS5A полиморфизм, приводящий к потере чувствительности к даклатасвиру in vitro (генотип la: М28Т, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; генотип lb: L31M, Y93C/H; генотип 4: L28M, L30C/R, М3 IV), наблюдался у 7 % пациентов с ВГС генотипа 1а, 16% - у пациентов с ВГС генотипа lb и 63% у пациентов с генотипом 4, не получавших ранее лечения. Большинство пациентов (56% с генотипом 1а, 75 % с генотипом lb и 83% с генотипом 4) с исходными NS5A полиморфизмами достигли УВ012. Фармакокинетика: Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax) даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24ч) составляло 14122 (70) нг х ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83) нг/мл. Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация даклатасвира наблюдается через 1-2 часа после приема внутрь. AUC, Сmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике препарата у больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками Сасо-2, показали, что даклатасвир является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67%. В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием даклатасвира 60 мг через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000 Ккал с содержанием жиров около 50%) снижает Сmax препарата в крови на 28% и AUC на 23%. Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял концентрацию препарата в крови. Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения 100 мкг препарата составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([14С]- даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира ВГС-инфицированными пациентами период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [l3C, 15N]-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч. Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26 %, 60 % и 80 % (несвязанная AUC - 18 %, 39 %, 51 %) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27 % (связанной - на 20 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение AUC у пациентов с легкой и средней степени почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменения дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом С с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (классы А-С по Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Сmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печеночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени. В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Изменения фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось. Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.

Побочное действие

Препарат применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением софосбувира, асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов. Безопасность применения даклатасвира оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата 1 раз в день в комбинации с софосбувиром; асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения. Даклатасвир + асунапревир: Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир+асунапревир, были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. 6% пациентов испытали серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартагаминотрансферазы (ACT). В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемой НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию. НЛР, возникавшие у >/=5 % пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100 и <1/10). Нарушении со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (15%). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея (9%), тошнота (8%). Общие расстройства: очень часто - утомляемость (12%). Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности АЛТ (7%), повышение активности АСТ (5%). Нежелательные реакции, возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + асунапревир: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция: эозинофилия, тромбоцитонения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль в суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансфсразы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия. Даклатасвир+софосбувир: Безопасность применения даклатасвира в комбинации с софосбувиром оценивалась в клинических исследованиях с участием пациентом с ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, включая пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ, пациентов с выраженным циррозом, а также пациентов с рецидивом инфекции ВГС после трансплантации печени. Продолжительность терапии составляла 8, 12 или 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 10% и выше) были повышенная утомляемость (19%), головная боль (15%) и тошнота (11%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У 5% пациентов были зарегистрированы СНЯ. Четыре процента пациентов прекратили лечение по причине НЯ, только у одного из которых это расценено как имеющее отношение к исследуемой терапии. НЛР, возникавшие у >/=5 % пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации даклатасвир + софосбувир (с или без применения рибавирина), представлены ниже. Частота возникновения НЛР приведена в соответствии со шкалой: очень часто (>/= 1/10), часто (>/= 1/100 и <1/10). Даклатасвир+ софосбувир + рибавирин: Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия. Нарушения сос стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита. Нарущение психики: часто - бессоница, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень. Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в суставах, боль в мышцах. Общие растройства: очень часто - утомляемость. Даклатасвир + софосбувир: Нарушения психики: часто - бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, боль в животе. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в суставах, боль в мышцах. Общие расстройства: очень часто - утомляемость. Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапрсвир + пэгинтсрфсрон альфа + рибавирин были: повышенная утомляемость (39%), головная боль (28%), зуд (25%), астения (23%), гриппоподобное состояние (22%), бессонница (21%), анемия (19%), сыпь (18%), алопеция (16%), раздражительность (16%), тошнота (15%). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были: сухость кожи (15%), снижение аппетита (12%), боль в мышцах (14%), лихорадка (15%), кашель (13%), одышка (11%), нейтропения (14%), лимфопения (1%), диарея (14%), боль в суставах (9%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести. У шести процентов пациентов были зарегистрированы СНЯ. Пять процентов пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа+рибавирин частота сообщаемых НЛР была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х НЛР - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5% выше, чем среди пациентов, получавших плацебо. Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 10-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших 60 мг препарата 1 раз в день в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Наиболее распространенными НЛР (частота 15% и выше) были повышенная утомляемость (37%), головная боль (28%), зуд (23%), анемия (22%), гриппоподобное состояние (22%), тошнота (20%), бессонница (20%), нейтропения (20%), астения (20%), сыпь (19%), снижение аппетита (18%), сухость кожи (18%), алопеция (17%) и лихорадка (15%). В клинических исследованиях не было выявлено НЛР с частотой минимум на 5% выше у пациентов, получавших терапию, включающую даклатасвир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, пэгинтерферон альфа и рибавирин. У пациентов, получающих плацебо совместно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, НЛР 3-4 степени возникали чаще (24%), чем у пациентов, находившихся на лечении комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (20%). Частота зафиксированных СНЯ, связанных с получаемой терапией, так же, как и приостановка терапии в связи с НЯ были сходными в обеих указанных выше группах пациентов. Уровень НЯ в подгруппах пациентов с циррозом печени, получавших терапию комбинацией даклатасвир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, был схож с таковым у пациентов, получавших плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (92 % против 96 % соответственно). Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях терапии препаратом в комбинированной терапии: Гемоглобин <1% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Гемоглобин 1% (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) 4% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) <1% (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) <1% (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) <1% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром); Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 3%* (Даклатасвир в комбинации с софосбувиром±рибавирин). * - повышение уровня общего билирубина 3-4 степени было зарегистрировано только у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир или у пациентов с циррозом печени, получавших рибавирин. Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином); Повышение активности АЛТ (>5,1 х ВГН) 2% (Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином). Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином); Повышение активности ACT (>5,1 х ВГН) 3% (Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином). Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 1 % (Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа, рибавирином); Повышение уровня общего билирубина (>2,6 ВГН) 6%* (Даклатасвир в комбинации с пэгинтерфероном альфа, рибавирином). *- повышение уровня общего билирубина было зарегистрировано у пациентов с коинфекцией ВИЧ, получавших совместно атазанавир. В ходе постмаркетинговых исследований даклатасвира были зафиксированы следующие НЯ с неустановленной частотой. Даклатасвир+асуиапревир: Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема. Даклaтасвир+софосбувup при совместном применении с амиодароном: Нарушения со стороны сердца: сердечные аритмии, включая тяжелую брадикардию и блокаду сердца. Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Симптомов передозировки не описано. В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.